Escuela de Bio y Nanotecnología (EByN), Escuela de Ciencia y Tecnología, Instituto de Investigaciones Biotecnológicas, Notas de tapa

Cálice Biotech: Biotecnólogos de la UNSAM, pioneros en la edición del genoma del cannabis

El emprendimiento liderado por Ramiro Olivera y Esteban Hernando busca llevar al mercado plantas de cannabis genéticamente mejoradas desde las instalaciones de la Escuela de Ciencia y Tecnología. “Estar en un ámbito académico nos conecta con laboratorios de investigación y estudiantes. La sinergia que se genera hace que el resultado sea mucho más que una suma de partes”.

Por Alejandro Zamponi. Fotos: Pablo Carrera Oser

La industria argentina del cannabis es nueva e incipiente: cuenta con unas decenas de emprendimientos en diferentes puntos del país. Esto es así porque hasta la sanción de la Ley 27.350 de 2017 estuvo prohibido cultivar plantas de cannabis y de cáñamo, salvo para fines de investigación médica o científica, así como para uso terapéutico y paliativo. Con la Ley 27.669, de mayo de 2022, se habilitó además el cultivo industrial de cannabis y cáñamo y su comercialización con niveles de hasta 0,3% del compuesto psicoactivo de la planta, el tetrahidrocannabinol (THC), bajo regulación de un nuevo organismo especializado: la Agencia Regulatoria de la Industria del Cáñamo y del Cannabis Medicinal (ARICCAME), que todavía está en conformación.

En este contexto se destaca el emprendimiento de dos biotecnólogos formados en la UNSAM, Ramiro Olivera y Esteban Hernando, y un economista especializado en finanzas y estrategia organizativa de startups, Alejandro Germe.

Olivera comenzó a idear el proyecto en 2017, cuando el marco legal para cultivar cannabis en Argentina era tan restrictivo que ni las Universidades, ni las empresas abrían sus puertas a este tipo de iniciativas. En 2019 Hernando se sumó a la iniciativa como asesor del área de desarrollo tecnológico. En mayo de 2021 se creó la figura legal “Cálice Biotech” y unos meses más tarde, en febrero de 2022, se obtuvo la habilitación del Ministerio de Salud para que la startup comenzara a funcionar en las instalaciones de la Escuela de Ciencia y Tecnología (ECyT) de la UNSAM, en el predio del Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI), sobre la Avenida General Paz, a metros del Campus Miguelete. 

Izq. a der.: Hernando y Olivera junto a clones de cannabis mejorados genéticamente

Cálice se proyecta como una plataforma de biotecnología vegetal enfocada en el mejoramiento genético de cannabis. El modelo de negocios consiste en proveer soluciones a otras compañías y bancos de semillas, en Argentina y en el mundo. En el área medicinal busca crear nuevas variedades de cannabis que tengan aplicaciones médicas y que sirvan para tratamientos de pacientes que hoy no encuentran solución utilizando fármacos convencionales. Además, como la planta de cannabis puede ser utilizada con fines industriales y en horticultura, Cálice apunta también a desarrollos para esos sectores. Los socios acaban de conseguir financiamiento de dos inversores locales y mantienen negociaciones con uno extranjero.

El mercado global del cannabis experimenta un crecimiento exponencial, con un volumen proyectado en 42.700 millones de dólares para 2024. En Argentina, la Secretaría de Producción del Ministerio de Economía estima que para el año 2025 el sector tendrá ventas por 500 millones de dólares anuales y 10.000 puestos de trabajo, que aún no existen. Para informes detallados consultar aquí y aquí.

El equipo

Ramiro Olivera y Esteban Hernando se conocieron como estudiantes de la licenciatura en Biotecnología del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la UNSAM (IIB-EByN_UNSAM) y de la Escuela de Ciencia y Tecnología (ECyT_UNSAM). Olivera se especializó en clonación animal y participó de la creación de Kheiron Biotech, una start up que creció hasta convertirse en la empresa líder en clonación de caballos de polo de Latinoamérica. Hernando, por su parte, siguió la carrera científica y se especializó en biotecnología vegetal con el doctorado en Biología Molecular y Biotecnología de IIB-EByN_UNSAM, con lugar de trabajo en la Fundación Instituto Leloir (FIL), donde luego continuó como becario posdoctoral y como investigador del CONICET.

Consultados sobre cuál es el principal activo de la compañía, Olivera y Hernando responden: la capacidad para armar equipos y la velocidad para sacar productos. Además hacen hincapié en que promueven la multidisciplinariedad en todas las escalas de Cálice. Desde el punto de vista científico-tecnológico combinan tres especializades atravesadas por la biología molecular: la bioinformática, la fenómica y el cultivo de tejidos. Desde el punto de vista organizativo, Cálice combina la solidez científica de Hernando, con la experiencia en atracción de inversores y la estrategia de negocios de Olivera y Germe.

Olivera plantea que las buenas ideas sobran y que lo más difícil es trabajar cooperativamente para alcanzar metas. “A veces lo que parece más difícil, que es lo técnico, es lo más fácil. Lo más difícil es elegir bien a los socios, armar equipos técnicos, traccionar inversión, desarrollar buenos productos y llevarlos al mercado. Es un proceso complejo”, aseguró.

Cálice quiere crecer lo máximo que pueda en el ámbito de la UNSAM. “No solamente porque somos de la casa sino porque estar en un ámbito académico nos conecta directamente con laboratorios de investigación y estudiantes. La sinergia que se genera hace que el resultado sea mucho más que una suma de partes”, sostuvo Olivera.

Las plantas de cannabis y sus genes

El límite legal de 0,3 % de THC para las plantas de cannabis sativa implica que del conjunto de variedades que existen sólo pueden ser cultivadas para uso industrial las denominadas CBD-hemp, que son bajas en THC genéticamente. Sin embargo, todas las variedades, incluidas las CBD-hemp, sintetizan THC para enfrentar el estrés generado por entornos hostiles: es un metabolito de defensa de la planta. Cuando le falta agua, cuando la temperatura no es la adecuada, la planta produce THC. Entonces, aún con una buena genética, la planta va a superar el límite de 0,3% de THC si la pasa mal durante el cultivo. Eso implica la pérdida del lote y ocurre sobre todo cuando se trata de cultivos extensos a campo abierto, en lugar de en invernaderos.

Gracias a los avances de la biotecnología es posible anular el gen de la planta que produce THC mediante ingeniería genética. El equipo de Cálice asegura haber alcanzado ese logro a escala de laboratorio, posicionándose como uno de los primeros en el mundo en conseguirlo.

Hernando supervisa ejemplares dispuestos en una cámara con parámetros de humedad, iluminación controlada y riego automatizado

Actualmente existe una sola variedad de este tipo en el mercado: es transgénica y fue desarrollada en Estados Unidos. La transgénesis implica introducir genes externos en el genoma de la planta para que adquiera una propiedad que no posee. Como la intervención resulta en la creación de un organismo nuevo que no podría haber existido naturalmente, los ensayos regulatorios para su comercialización son exhaustivos y demoran entre 15 y 20 años, con inversiones que superan los 50 millones de dólares.

La transgénesis es una técnica más antigua que las tijeras moleculares de precisión CRISPR, que reducen los tiempos de desarrollo y los costos regulatorios al no dejar huellas en el genoma del organismo genéticamente modificado. Ahora bien, para anular un gen, además de la puesta a punto de la técnica CRISPR, hay qué saber cuál es el gen que hay que editar. En el caso del cannabis, es una posibilidad entre 40.000. Ahí es donde entra en juego el enfoque multidisciplinario de Cálice.

La biotecnología de Cálice

La empresa Bioceres -valuada en casi 800 millones de dólares- es un caso paradigmático de lo que son capaces un grupo de científicos e inversores argentinos cuando emplean biotecnología de avanzada para conquistar mercados.

Hernando trabajó en conjunto con Bioceres en el desarrollo de variedades de soja y según cuenta, aprendió mucho durante esos años. “El metabolismo de cualquier planta es muy complicado de manipular porque es como una red. Cuando tirás de una punta se corre todo para otro lado. Anular un gen, quizás desequilibra toda la planta. Entonces lo que hacemos es modelar matemáticamente el metabolismo, para simular in silico y anticipar cómo se va a comportar”, explicó.

 

El primer modelo matemático de Cálice fue desarrollado en colaboración con las doctoras Vanina Estrada y Romina Lasry, de la planta PLAPIQUI, de la Universidad Nacional del Sur. Allí, en particular, se especializan en modelados metabólicos de levaduras en reactores para fermentación. Según cuenta Hernando aceleraron el proceso de selección de genes, pasando de seis meses a unas semanas. 

Pero para desarrollar las variedades de cannabis se precisa además de bioinformática, de dos especialidades más: la fenómica y el cultivo de tejidos. Por un lado, la fenómica consiste en el estudio del comportamiento del cultivo a partir de la medición de diferentes parámetros (nutrientes, carbono, agua, transpiración y nivel de expresión de los genes, entre otros), que luego alimentan al modelo matemático. Por otro lado, el cultivo de tejidos mediante micropropagación es indispensable para aplicar la técnica de edición genética y es además una técnica de producción y de esterilización de plantas.

La micropropagación es una técnica que se emplea para propagar clonalmente plantas. De alguna manera es una versión extremadamente mejorada de la producción de plantas a partir de esquejes. “Se toma un pequeño fragmento de tejido vegetal y mediante el uso de reguladores de crecimiento y medios de cultivo especiales, se generan muchas plantas nuevas”, presentó Hernando.

Uno de los peores enemigos de las plantas de cannabis son las enfermedades virales. Si un ejemplar se contagia de un virus, es un ejemplar perdido, porque entonces la planta deja de crecer y queda chiquita, con bajo rendimiento. Si se hacen esquejes de esa planta, los nuevos ejemplares cargarán con el virus. En cambio, la micropropagación implica reproducir un cúmulo de células del ejemplar infectado. Como el virus no puede ingresar en esas células, el nuevo ejemplar crece sano. Es decir que la micropropagación permite limpiar de patógenos y hongos a las plantas infectadas y en Estados Unidos cobran por el servicio de “rescate de madres”, con esta técnica.

Además, el esquejado tradicional permite obtener de una planta entre seis y ocho clones. Con un solo esqueje y micropropagación se pueden obtener más de 50 plantas nuevas. “El agregado tecnológico es que esterilizamos algo que está vivo. Tuvimos que poner a punto combos de hormonas para hacer que ese cúmulo de células se transforme en una planta entera. Primero promovemos el crecimiento de hojas, después de un tallo, después las raíces y después pasamos el brote a un medio de cultivo. No es una tecnología patentable, pero es un proceso industrial que puede ser protegido, y hay empresas que se dedican sólo a esto”, aseguró Olivera.

La trazabilidad

La producción industrial implica cumplir con regulaciones. Si el producto cambia todo el tiempo, no se pueden cumplir esas regulaciones. Según cuentan Olivera y Hernando, en Uruguay cultivan cáñamo a campo abierto, con genéticas que no son muy sólidas. En algunas temporadas pueden vender todo y en otras nada, porque el THC les quedó por encima de 0,3%.

“Para hacer semillas, la planta tiene que reproducirse sexualmente, lo que introduce una variabilidad en los genes. La genética de las semillas puede ser buena originalmente, pero cuando se mezcla por reproducción de las 100 semillas que se obtienen, no todas son buenas. La trazabilidad no es perfecta. En cambio con otras técnicas de reproducción, como la de propagación por esquejes o por micropropagación, la trazabilidad es máxima. Si plantan 5 o 10 hectáreas, eso se puede hacer con micropropagación. En Canada se hace todo con plantas propagadas en invernadero. Controlan las condiciones ambientales y la genética”, contó Hernando. En ese sentido, las variedades genéticamente mejoradas de Cálice podrían ofrecer estabilidad y rendimiento para la producción a campo abierto.

En perspectiva

Aunque la tendencia a despenalizar el cannabis en el mundo empezó hace alrededor de 20 años, la edición genética con CRISPR tiene apenas 10 años y recién comienza a aplicarse al cannabis. En ese sentido, el punto de partida temporal para Cálice es el mismo que para emprendedores en otras partes del mundo.

Si bien es una dificultad desarrollar biotecnología desde Argentina, por las restricciones macroeconómicas y aduaneras, también existen ventajas comparativas, como los recursos humanos altamente calificados y con bajos salarios en dólares, así como la trayectoria en producción agrícola y las condiciones naturales del ambiente.

Cálice Biotech en los medios

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Nota actualizada el 24 de agosto de 2022

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