Una colaboración internacional liderada por Lucía Chemes, investigadora de la Escuela de Bio y Nanotecnologías (EByN) en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la UNSAM y del CONICET, identificó el mecanismo molecular que utiliza una familia de adenovirus para iniciar infecciones: es mediante una clase de proteínas denominadas “intrínsecamente desordenadas” (IDPs según sus siglas en inglés). El trabajo fue publicado en la prestigiosa revista Nature Structural & Molecular Biology (clic aquí).

“Nuestro trabajo describe un mecanismo molecular conservado en los adenovirus, pero sugiere que se investigue si este mecanismo también está conservado en otras IDPs involucradas en las infecciones causadas por muchos virus, en el funcionamiento celular normal, y en la génesis de enfermedades como el cáncer, el Parkinson, el Alzheimer y otras. Si fuera así, los conocimientos generados podrían extrapolarse para entender cómo funciona esta nueva clase de proteínas, y a su vez asistir en la búsqueda de terapias novedosas para inactivar a las IDPs y tratar múltiples condiciones”, explicó Chemes, quien es investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas.

Los adenovirus causan enfermedades leves en humanos (gastroenteritis, conjuntivitis, hepatitis, entre otras), pero las proteínas que utilizan para infectar células son las mismas que utilizan otros virus que pueden conducir al desarrollo de cáncer. “Uno de esos casos es la oncoproteína E7 del Virus del Papiloma Humano (VPH). Esta IDP inactiva a la proteína celular Retinoblastoma (Rb), que es supresora de tumores, y causa un cáncer de gran importancia para la salud como es el cáncer de cuello uterino”, aseguró Nicolás González Foutel, quien participó de la investigación en el marco de su tesis doctoral y es el primer autor del artículo. Actualmente se desempeña como becario posdoctoral en el departamento de Biología Molecular y Genética de la Universidad de Aarhus, Dinamarca.

Al igual que VPH, los adenovirus inactivan a Rb como paso previo para replicar su genoma viral e iniciar el proceso infeccioso dentro de las células que invaden. Ahora el trabajo liderado por Chemes explica a nivel molecular cómo las IDPs de una familia entera de adenovirus se unen a Rb con alta afinidad, para bloquear su actividad.

La colaboración internacional liderada desde la UNSAM estudió la interacción entre proteínas E1A (en rojo y azul) de Adenovirus y la proteína celular Retinoblastoma (Rb), que es supresora de tumores (color gris).

Las pruebas del mecanismo de anclaje molecular

La colaboración internacional liderada desde la UNSAM empleó como modelo de estudio la interacción de la proteína intrínsecamente desordenada E1A del “adenovirus humano 5” con la proteína celular Retinoblastoma (Rb), que es supresora de tumores. El grupo de científicxs de Argentina, Estados Unidos, Francia y España, realizó primero estudios in vitro y midió la fuerza de interacción entre ambas proteínas purificadas. “Esta fuerza se conoce como afinidad y la analizamos en detalle a nivel molecular”, resaltó González Foutel.

Mediante el empleo de métodos de biología estructural como la resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X, el equipo demostró que la proteína E1A emplea dos regiones llamadas “motivos lineales” (SLiMs según sus siglas de inglés) para interactuar con Rb. Los motivos lineales se encuentran unidos por una región flexible, llamada “linker”, la cual permite que ambos motivos cooperen entre sí para unirse a Rb. Este mecanismo de “anclaje” (por tethering en inglés) explica cómo E1A logra unirse con alta afinidad a Rb e inactivarla.

En experimentos in vitro adicionales, la colaboración internacional comprobó que la afinidad de E1A de otros adenovirus por Rb era similar. “Los resultados indicaron que esa proteína en diferentes adenovirus emplea el mismo mecanismo de ‘anclaje’”, afirmó Chemes.

“Con la utilización de herramientas bioinformáticas pudimos generalizar los descubrimientos experimentales a una familia compuesta por una centena de adenovirus que infectan a humanos y otros mamíferos”, destacó Juliana Glavina, también primera autora del estudio y becaria posdoctoral del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas.

“Pudimos demostrar que el carácter desordenado y flexible de E1A era fundamental para el mecanismo de ‘anclaje’ de esa familia de adenovirus. Este mecanismo podría estar conservado en muchas otras IDPs”, agregó Chemes.

Si bien el desarrollo de fármacos contra IDPs se encuentra en estadios tempranos de su desarrollo, es posible que el conocimiento de los mecanismos descritos en el estudio liderado desde la UNSAM ayude en el futuro diseño de moléculas o fármacos novedosos. “Podrían desarrollarse medicamentos que estabilicen a la proteína Rb, supresora de tumores, o inhibidores de IDPs que inactivan a Rb para tratamientos contra diferentes tipos de cáncer. Los resultados de nuestro trabajo aportan datos que estimulan un amplio abanico de investigaciones que puedan comenzar a responder esas preguntas”, concluyó Chemes.

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