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Una colaboración internacional liderada por Marina Simian, investigadora del CONICET en el Instituto de Nanosistemas de la UNSAM, logró explicar un mecanismo de resistencia al tratamiento más común para el cáncer de mama. La publicación fue recibida con entusiasmo por científicos y medios especializados de todo el mundo.
El 75 % de los casos de cáncer de mama coinciden con la presencia de un receptor de estrógeno que promueve la proliferación descontrolada de células. El tratamiento actual consiste en una droga —el tamoxifeno— que bloquea la acción de esa proteína con una eficacia del 50 %. Cuando dicho tratamiento no funciona se habla de “resistencia al tamoxifeno”, lo que conduce a la aplicación de otros métodos. Por lo tanto, comprender los mecanismos que generan esa resistencia hoy es un tema de gran relevancia clínica.
La buena noticia es que Marina Simian, investigadora independiente del CONICET en el Instituto de Nanosistemas (INS) de la UNSAM, lideró una investigación internacional que reveló un nuevo blanco terapéutico: la beta 1 integrina (ITGB1). Se trata de un receptor de la fibronectina —una proteína que forma parte de la matriz externa de las células— que, en su interacción con la fibronectina, impacta en el modo en que el receptor de estrógeno regula los genes que afectan la proliferación de las células tumorales.
El aporte fue publicado en la prestigiosa revista estadounidense Journal of Cell Biology. La primera autora es Rocío Sampayo, becaria doctoral dirigida por Simian desde su Laboratorio de Nanobiología en el INS.
Detrás de esta publicación hay trece años de trabajo, dos tesis doctorales, un subsidio internacional y la participación de colegas de laboratorios estadounidenses, entre otros. Los científicos argentinos involucrados en la publicación son Andrés Martín Toscani y Federico Coluccio Leskow (IQUIBICEN, CONICET-UBA); Fernando Stefani, Luciano Masullo y Ianina Violi (CIBION, CONICET-UBA); Dante Chialvo, investigador superior del CONICET en la UNSAM; y Alfredo Cáceres (Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra).
En esta entrevista, Simian reconstruye este logro argentino y adelanta el tratamiento que hoy desarrollan en el INS.
¿Qué representa este logro para vos?
Es muy gratificante poder sostener una idea durante tanto tiempo, tener una hipótesis y profundizarla. Desde hace décadas las científicas y los científicos buscamos conocer los mecanismos que hacen que muchas pacientes con cáncer de mama dejen de responder a la terapia dirigida específicamente al receptor de estrógeno. En ese recorrido terminamos cuestionando el modelo biológico clásico, que explica los modos de señalización del receptor de estrógeno. Con esta publicación logramos avanzar en la comprensión de ese proceso biológico.
¿Qué se creía hasta ahora?
El paradigma clásico no termina de explicar cómo ingresa el estrógeno a la célula. Tampoco explica la resistencia al tamoxifeno experimentada por un alto porcentaje de pacientes. Por el contrario, sostiene que el receptor de estrógeno —una proteína— está en el citoplasma de la célula unido a otra proteína —denominada “chaperona”— esperando a que llegue el estrógeno para luego dimerizar, dirigirse al núcleo y regular genes. Este paradigma tiene algunos inconvenientes. Uno de ellos es que las hormonas son liposolubles —no les gusta el agua sino la grasa—, por lo que creemos que el estrógeno debería quedarse atrapado en la membrana celular, compuesta por la bicapa lipídica.
¿Cómo surgió la idea?
Todos los tumores de mama tienen ITGB1. En una publicación previa de nuestro laboratorio, que fue la tesis doctoral de Osvaldo Pontiggia, observamos que la falta de respuesta al tamoxifeno puede estar mediada por la unión de la ITGB1 a la fibronectina. En ese momento otros dos laboratorios de Europa y Estados Unidos demostraban que en los casos de cáncer de mama hay una correlación entre los niveles de fibronectina e ITGB y el desarrollo de la resistencia endócrina. Cuando Sampayo se acercó buscando un laboratorio donde realizar su doctorado le propuse investigar la posible interacción física entre el receptor de estrógeno y la ITGB1, idea que surgió de los resultados previos de Pontiggia. El trabajo de Sampayo finalmente demostró una regulación recíproca entre el receptor de estrógeno y la ITGB1.
¿Por qué es importante el hallazgo?
El 75 % de los tumores de mama diagnosticados expresan receptor de estrógenos. La terapia de elección que reciben las mujeres con ese diagnóstico es el tamoxifeno, que fue la primera droga dirigida contra un receptor. Sin embargo, hasta un 50 % de las pacientes desarrolla resistencia, al inicio del tratamiento o muchos años después. El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres. En este sentido, entender cómo funciona el receptor es muy importante, porque abre el abanico para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Hasta ahora se pensaba que el receptor de estrógeno presente en la membrana tenía un papel secundario que no afectaba la expresión de los genes promotores del desarrollo del cáncer de mama. Nosotras demostramos que el receptor ubicado en la membrana es el mismo que regula la transcripción. Este hallazgo nos permitió identificar la interacción de la célula con la matriz como un nuevo blanco terapéutico, además de los nuevos mecanismos involucrados en el tráficos intracelular del receptor de estrógeno, como la endocitosis.
¿Qué aportó cada autor de la publicación?
Comenzamos colaborando con Federico Coluccio-Leskow y Martín Toscani del IQUIBICEN (UBA). Toscani tenía mucha experiencia en microscopía y nos contactó con el laboratorio de Alfredo Cáceres, donde pudimos tomar las primeras imágenes de microscopía TIRF. Luego Sampayo obtuvo una beca Fulbright y pudo viajar al laboratorio de Valerie Weaver en la Universidad de California (San Francisco, EE.UU) donde confirmó resultados previos y profundizó el estudio con microscopía TIRF y confocal. En San Francisco también se contactó con mi mentora doctoral y actual colaboradora, Mina Bissell, quien nos cedió las muestras humanas que permitieron demostrar la presencia de endosomas positivos para receptor de estrógeno y ITGB1, tanto en tejido normal como tumoral. Durante la evaluación del trabajo los revisores nos pidieron que confirmáramos la colocalización por microscopía de superresolución. Entonces acudimos a Fernando Stefani, reconocido en el ámbito científico por haber desarrollado el microscopio de superresolución junto con quien luego obtendría el Premio Nobel, Stephen Hell.
Las imágenes que obtuvimos con la ayuda de Stefani requerían de un análisis matemático que no manejábamos. Poco después, conversando con Dante Chialvo en su oficina, descubrí sobre su escritorio una imagen de una mitocondria con un puntillado similar al que veíamos por superresolución de receptor de estrógeno e ITGB1. Así fue como Chialvo y Sampayo desarrollaron un algoritmo en Matlab que nos permitió calcular los cambios de la distribución de los puntos con los tratamientos y mostrar que, efectivamente, la ITGB1 y el receptor de estrógeno interaccionan físicamente.
¿Cómo se financió el estudio?
Pontiggia comenzó su tesis doctoral con una beca del CONICET en 2006 y Sampayo lo hizo en 2011. Es decir que hace trece años que estamos con esto. Por mi parte, la idea del microambiente tumoral como determinante de la respuesta al tamoxifeno me permitió ingresar en 2006 a la Carrera del Investigador de CONICET y además fue el proyecto ganador de un subsidio internacional de la Fundación Susan G. Komen for the Cure, que ese mismo año me adjudicó 250 mil dólares. Ese financiamiento fue fundamental para establecer mi grupo de trabajo. Además, recibimos apoyo del CONICET para las becas, dos PICT de la Agencia, un subsidio del Instituto Nacional del Cáncer y otro de la Fundación Florencio Fiorini.
¿Cuál fue hasta ahora la repercusión internacional?
Llegar a publicar en el Journal of Cell Biology ya es un reconocimiento internacional. El avance fue muy bien recibido por toda la comunidad científica, que se interesó por el aporte. Hasta el momento, nuestra publicación es la que más repercusión ha tenido en las últimas nueve semanas. La revista además distribuyó un comunicado que fue publicado por 16 medios del mundo y en varios idiomas. (Para ver el comunicado, clic aquí).
¿Cuáles son los próximos pasos de la investigación?
Mi objetivo a largo plazo es que el análisis de los niveles de ITGB1 y fibronectina en tumores se vuelva una práctica habitual. Aquellas pacientes que presenten altos niveles de fibronectina deberían recibir un tipo de droga nueva, diseñada para bloquear no solo el receptor de estrógeno, sino también la interacción de la célula con la matriz, en particular la fibronectina. Estamos trabajando en una estrategia que apunta a ello en colaboración con el laboratorio de Tambet Teesalu en Estonia. Este proyecto es liderado por mi becaria posdoctoral Inés Díaz Bessone e implica el uso de estrategias basadas en nanotecnología.
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Felicito a todas las científicas y científicos involucrados por haber cristalizado en resultados tan esperanzadores tras un trabajo tan arduo y trascendental y porque son un verdadero orgullo nacional.
Un estudiante de biotecnología.