Por Gaspar Grieco. Fotos: Leandro Martínez e INMUNOVA

Dueño de una extensa trayectoria en la investigación científica y la gestión, Goldbaum llegó a la UNSAM en 2016 y creó el Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas (CRIP) en el Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM junto con el bioquímico Claudio Vilariño. Para robustecer la articulación público-privada impulsó la transferencia tecnológica de la empresa INMUNOVA, que fundó en el Instituto Leloir junto con sus colegas Linus Spatz y Dan Kaplan.

Hoy, cuenta con orgullo cómo se desarrolló el suero hiperinmune anti Covid-19, fruto del trabajo de articulación pública-privada encabezado por el laboratorio INMUNOVA, la UNSAM, el Instituto Biológico Argentino (BIOL), la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud “Dr. Carlos G. Malbrán” (ANLIS), la Fundación Instituto Leloir (FIL), la empresa Mabxience y el CONICET.

¿Qué es el suero y cómo se obtuvo?

El suero es un concentrado de inmunoglobulinas equinas que tienen un muy alto potencial contra la proteína con la cual se inmunizó a los animales. Esta proteína es la RBD, un dominio o una parte de la proteína Spike, que es la proteína que utiliza el virus SAR-CoV-2 para ingresar a las células de los alveolos pulmonares. 

¿El suero se obtiene a partir de inmunizar a los caballos con esa proteína?

Exacto. Se llama suero hiperinmune porque tiene una muy alta cantidad de anticuerpos específicos contra esa proteína que se utilizó como inmunógeno. A los caballos se les extrae plasma, donde hay una muy alta cantidad de anticuerpos.

¿Cómo actúa el suero?

Sabemos que in-vitro contiene fragmentos de anticuerpos que son capaces de neutralizar el virus y evitar que entre a las células. Tiene una muy alta capacidad como neutralizante del virus. In vivo lo tenemos que probar, por eso se va a hacer el ensayo clínico y creemos que al evitar la entrada del virus a las células, se evita la diseminación del virus y le permitiría a los pacientes desarrollar su propia respuesta inmune para recuperarse. El suero, entonces, tiene una alta cantidad de anticuerpos que se unirían a esa proteína del virus y bloquearían su capacidad de entrar a la célula. 

¿Cuál es la ventaja de usar el plasma de caballos y no el plasma de pacientes recuperados de Covid-19?

Los sueros equinos se usan hace más de 100 años porque cuando uno inmuniza un caballo, este animal tiene la capacidad de producir una muy alta concentración de anticuerpos, lo que cuantitativamente es muy importante. Se obtienen muchos anticuerpos. 

En el caso de plasma de convalecientes se sabe que neutralizan la capacidad infectiva del virus y mejoran a los pacientes, pero se cuenta con una limitada cantidad de donantes y en general los títulos neutralizantes son mucho más bajos. El suero equino tiene una capacidad neutralizante de 20 a 100 veces mayor que el promedio del plasma de convalecientes. La capacidad de neutralizantes es mayor, se los puede producir en gran cantidad por los volúmenes que se pueden obtener y se puede escalar para producir una cantidad muy importante, lo que permitiría utilizar estos anticuerpos en etapas más tempranas de la enfermedad. 

El plasma de convaleciente se está aplicando a los casos más críticos porque no alcanza la disponibilidad del plasma para aplicarlo a más pacientes. De demostrar la eficacia e nuestro producto, se podría aplicar en etapas más tempranas y a un número mayor de pacientes.

 Entonces una de las ventajas es la capacidad de producción a gran escala…

Exacto. Y además, con el tratamiento con plasma de convalecientes la diferencia en la respuesta inmune de los diferentes pacientes que se convierten luego en donantes es enorme. Hay hasta un tercio de los pacientes que dan una respuesta muy baja, otro tercio que da una respuesta media y otro tercio que da una respuesta alta. Entonces, es muy difícil poder estandarizar un tratamiento cuando cambia mucho de donante a donante. 

En cambio, el nuestro sería un tratamiento que uno puede estandarizar, porque sabemos que la potencia neutralizante del suero equino es alta y esta previamente caracterizada. 

¿Cómo y cuándo se harían los ensayos clínicos?

Hemos podido determinar junto con el instituto Malbrán, en su laboratorio de bioseguridad, la capacidad neutralizante de nuestro suero, lo que es un ensayo preclínico. Basado en ese resultado y en la historia de INMUNOVA —con el desarrollo de un suero hiperinmune similar para el tratamiento del Sindrome Urémico Hemolítico (SUH) que demostró tener una muy alta seguridad— vamos a presentar nuestros resultados al ANMAT solicitando que nos permita avanzar en un estudio fase 2-3 directamente en humanos. 

Si el ANMAT acepta nuestra propuesta, durante el mes de julio iniciaríamos los ensayos en pacientes mayores de 18 años con la enfermedad de moderada a grave y menos de 10 días de aparición de los síntomas. 

Dependiendo de la situación epidemiológica del país, principalmente en la zona del AMBA, podríamos hacerlo en alrededor de 250 pacientes durante el invierno. Y si demostramos la eficacia y la seguridad, podríamos escalar la producción del medicamento para cubrir las necesidades sanitarias de todo el país. 

Equipo INMUNOVA

¿Es el primer suero de este tipo que se logra a nivel global para Covid-19?

Hasta donde pudimos averiguar, sí. Se están intentando hacer cosas similares en Brasil y Costa Rica, pero aún no han avanzado tanto. Nosotros creemos que la vacuna puede ser la solución a largo plazo, pero este antisuero permite aumentar la capacidad operativa en ensayos de anticuerpos en forma pasiva a lo que ya se está haciendo y muy bien con los plasmas de convalecientes. 

Entonces, puede haber probabilidad de exportación si se logra escalar bien…

Si demostramos la eficacia de nuestro producto, en un futuro podríamos escalar la producción para otros países.

De esta innovación participa INMUNOVA, la UNSAM, el Malbrán y otras PyMEs biotecnológicas, ¿cómo se logró generar esta sinergia? 

INMUNOVA viene trabajando hace muchos años en esta lógica de articulación público-privada. Ya veníamos trabajando hace varios años con la empresa Instituto Biológico Argentino, que es la que produce los sueros equinos porque desarrollamos junto a ellos el suero hiperinmune para el SUH. Hace años venimos trabajando con el Malbrán para aplicar estas tecnologías para diferentes enfermedades. Nuestra vinculación con el Instituto Leloir viene de que nosotros nos desarrollamos y comenzamos todo nuestro trabajo allí. Y con la UNSAM estamos trabajando en el Campus y colaborando con muchos grupos.

¿Cuál es el rol de cada institución participante?

Cuando comenzó la pandemia nosotros empezamos a buscar fuentes de inmunógenos y el grupo de Andrea Gamarnik en el Instituto Leloir desarrolló un método para producir la proteína RBD, que aplicaron a su diagnóstico, y muy gentilmente nos pasaron los protocolos y los materiales para comenzar a producirla nosotros. Estamos muy agradecidos con su grupo y con la gente que trabaja conmigo en el laboratorio de inmunología molecular del Instituto Leloir, con quienes hicimos las primeras producciones de la proteína.

Los caballos están siendo inmunizados en la empresa Instituto Biológico Argentino, que tienen la capacidad y la experiencia para hacerlo y obtener el producto biotecnológico. También trabajamos fuertemente con la empresa argentina MabXience, que nos está ayudando en el escalado de la proteína recombinante. En la UNSAM, con el CRIP estamos trabajando en la producción de esta proteína recombinante para las primeras etapas antes de hacer el escalado. Y el laboratorio nacional de referencia del Malbrán fue fundamental para nuestro desarrollo porque ellos tempranamente aislaron el virus y pusieron a punto un ensayo de seroneutralización que nos permitió demostrar la potencia de nuestro antisuero. 

¿Cuál es la importancia de estos ecosistemas público-privados para el progreso de la ciencia durante esta pandemia?

Durante la pandemia, los grupos que avanzaron fueron los que hicieron cosas que ya sabían hacer de antemano. Esta pandemia no permite una curva de aprendizaje porque las cosas se tienen que hacer a un ritmo realmente alocado. Poder nuclear todas las capacidades que se necesitan para hacer este desarrollo es fundamental. Porque es algo que no lo puede hacer ninguna empresa ni laboratorio por sí solo. 

El hecho de poder juntarse bajo un proyecto con diferentes capacidades previamente adquiridas es fundamental, porque el haber desarrollado esto en tres meses es un logro importantísimo y se pudo hacer porque trabajamos con diferentes grupos con habilidades y capacidades previamente establecidas antes de la pandemia. No dan los tiempos para equivocarse.

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