Por Gaspar Grieco. Ilustraciones: Juliana Glavina y Lucía Chemes

Imaginemos una situación cotidiana. Vas al supermercado de tu barrio y cuando estás pagando ves llegar el camión del proveedor de gaseosas. Notás que la persona que atiende en la caja y el trabajador que baja los cajones se reconocen y este último entra al local. Ahora traslademos esa situación al coronavirus y el cuerpo. Las células de los alveolos pulmonares tienen en su superficie receptores llamados proteínas ACE2 que funcionan como una especie de filtro con el exterior. El virus SARS-CoV-2 tiene en su superficie una proteína llamada Spike. Cando el virus entra en el organismo se pega a las células de los alveolos pulmonares y las proteínas ACE2 y Spike se reconocen, como el cajero del supermercado y el proveedor. Entonces, mediante un proceso llamado endocitosis mediada por receptor, los receptores de la célula permiten la entrada del virus. Así es como una persona pasa a estar contagiada de Covid-19.

Este proceso que parece sencillo es mucho más complejo. La proteína ACE2 conecta el exterior y el interior de la célula a través de la membrana celular, como si fuera un clavo que atraviesa una pared cuyos extremos sobresalen por adentro y afuera. Cada parte de esa proteína está conformada por regiones diferentes que cumplen funciones diversas.

Cuando el virus entra a la célula, la región interior de la proteína ACE2 interviene en su ingreso definitivo. El estudio preliminar de los científicos del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM y del Laboratorio de Biología Molecular Europeo de Heidelberg (EMBL)—publicado como preprint en la plataforma arXiv— identificó cuáles son esas regiones de la proteína ACE2 que podrían facilitar la internalización definitiva y posterior asentamiento del virus en la célula.

“Identificamos que la región interior del receptor de la célula pulmonar, tiene unos elementos funcionales que podrían explicar cómo se inicia el proceso de endocitosis o entrada del virus”, explica Lucía Chemes, directora del Laboratorio de Biofísica de Proteínas y Motivos Lineales del IIB. “Observamos que en esa región intracelular había muchos elementos funcionales que podrían desencadenar el proceso de endocitosis y hasta el momento no habían sido descubiertos”, remarca.

Esos “elementos funcionales” son conocidos como “motivos lineales” —propios de las proteínas intrínsecamente desordenadas—y lxs investigadorxes del grupo de Lucía Chemes pueden identificarlos como verdaderos arqueólogos celulares. “Nosotros podemos mirar secuencias y darnos cuenta cuál es el motivo lineal que está ahí. Creemos que pueden llegar a ser funcionales para que la comunidad científica empiece a hacer experimentos con ellos”, explica.

Con esperanzas de tratamiento

Volvamos al ejemplo del supermercado. El proveedor de gaseosas entra tranquilo y con el aval del dueño del local deja grandes cajas en el depósito. Pero supongamos que en una de esas cajas hay una persona escondida que por la noche roba el supermercado. A nivel celular sucede una situación similar. La célula realiza el proceso de endocitosis mediada por el receptor para capturar hormonas y moléculas que están por fuera y reciclarlas en su interior. Los virus interfieren en el mecanismo normal de la célula y lo usan para su propio beneficio. De esta manera, el virus logra engañar a la célula y colarse en su interior.

“Una vez que el virus entra en la célula empieza a replicarse. Identificamos motivos lineales que nos indican qué proteínas específicas podrían estar reclutadas para ayudar a ensamblar estas factorías de replicación”, dice Chemes.

Luego, la célula intenta comerse al virus que tiene adentro para luego desecharlo en un proceso denominado autofagocitosis, pero el virus siempre tiene un as bajo la manga. “Estos virus inhiben este mecanismo para que no se los coman y les roban componentes para facilitar su replicación. Nosotros identificamos motivos lineales que explicarían como se roban esos elementos”, cuenta la investigadora.

Estos nuevos hallazgos del equipo de investigación, permiten imaginar posibles tratamientos. “El trabajo es importante para conocer mejor cómo se produce el proceso de endocitosis y que moléculas intervienen. Además, al identificar estas moléculas podemos pensar en una droga que las inhiba para que el virus no pueda completar el proceso. En muchos casos, esto puede lograrse usando una droga que ya existe para un nuevo fin”, concluye Chemes.

Lucía Chemes 

Preprint

El artículo “Short linear motif candidates in the cell entry system used by SARS-CoV-2 and their potential therapeutic implications” está disponible en el repositorio de acceso abierto arXiv. Se trata de un trabajo sin revisión de pares para acelerar los tiempos de publicación. Esta iniciativa está siendo muy utilizada en el ámbito científico para que la comunidad especializada se entere rápido de los resultados en la lucha contrarreloj contra en Covid-19.

Para ser absolutamente rigurosa en tiempos de infodemia, la UNSAM pidió la revisión del artículo a Ignacio Sánchez, investigador del CONICET en la Universidad de Buenos Aires y experto en proteínas desordenadas y motivos lineales, quien no participó de la investigación. “Este trabajo se enmarca en la biología molecular de la infección viral, que trata de comprender los mecanismos de multiplicación del virus para poder inhibirlos. Es investigación básica, que genera conocimiento nuevo ¡Esto está perfecto!”, fundamentó.

Ignacio Sánchez sobre el paper

Enfrentarse a la COVID-19 es una tarea comunitaria que involucra a la sociedad entera. Adentro del sistema nacional de ciencia y tecnología, muchas disciplinas pueden contribuir. Este trabajo se enmarca en la biología molecular de la infección viral, que trata de comprender los mecanismos de multiplicación del virus para poder inhibirlos. Es investigación básica, que genera conocimiento nuevo pero no de manera directa un fármaco contra el virus. ¡Esto está perfecto! Es interesante considerar que es muy difícil saber si conocemos lo suficiente para elaborar una cura. Por ejemplo, Pasteur pudo desarrollar una vacuna contra la rabia sin saber absolutamente nada de las moléculas del virus de la rabia. En el caso del coronavirus, se están probando tratamientos basados en sueros de pacientes recuperados, lo cual no está lejos de lo que hacía Pasteur. Y podría funcionar. Por otro lado, en el caso de la otra pandemia actual, el HIV, nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares de la infección es excelente, y aún así llevó años desarrollar fármacos y no pudimos desarrollar una vacuna. En resumen, no sabemos si sabemos lo suficiente para tratar el coronavirus, por lo que está bien hacer ciencia básica.

Los autores hicieron un trabajo computacional orientado a generar hipótesis (puntas) para el desarrollo de tratamientos. Una parte esencial del ciclo de la investigación científica es la generación de hipótesis. Tener una buena hipótesis puede ahorrar mucho tiempo a la comunidad. Ese es el principal valor de este trabajo (y uno de los roles de la bioinformática en general).

Uno puede tratar de impedir una enfermedad causada por el virus actuando sobre el virus mismo. Por ejemplo, cubriéndolo de moléculas que impidan su entrada a nuestras células, o rompiendo su estructura. Otra opción es actuar sobre la virocélula. ¿Qué es la virocélula? Un virus no se replica solo, lo hace una vez entra a una célula del hospedador. En cierto sentido, esa célula que tiene el virus adentro y lo está replicando ya es algo distinto a la célula original. Respecto a esta, sus procesos están alterados y responden a otra lógica (la del virus, no la nuestra). Lo llamamos virocélula. Los tratamientos enfocados en la virocélula tratan de inhibir aquellos procesos de la virocélula que conducen a la replicación del virus. Este trabajo genera hipótesis sobre cómo impedir que la coronaviruscélula produzca partículas virales.

Para ello estudian moléculas de proteína que originalmente están en la célula del hospedador y tratan de entender cómo contribuyen a la replicación del virus. Las proteínas pueden contribuir de distintas maneras a la replicación. Los autores se enfocan en una de estas maneras, en la que son expertos de primera línea mundial. Hablamos de la interacción con otras proteínas a través de pequeños módulos llamados motivos lineales.

Los autores buscaron mediante métodos bioinformáticos motivos lineales en las primeras proteínas de la célula que interactúan con el virus durante la infección (receptores). La búsqueda de motivos lineales es complicada, ya que es frecuente encontrar falsos positivos. Los autores enfrentaron este problema con inteligencia (usaron otros métodos bioinformáticos para descartar falsos positivos) y erudición (revisaron el abundante conocimiento acumulado sobre estos receptores para examinar de manera critica los motivos lineales detectados en primera instancia). La lista final de motivos lineales putativos incluye motivos lineales con propiedades fisicoquímicas y evolutivas típicas de los motivos lineales “posta” y es compatible con lo que sabemos de estas proteínas receptoras. Los métodos de validación que usaron han funcionado bien en otras ocasiones, por lo que es esperable que la lista final de motivos lineales putativos tenga un alto porcentaje de motivos lineales.

En resumen, los autores toman un conocimiento altamente especializado (motivos lineales en proteínas) y lo usan para generar (en un tiempo muy corto pero de manera cuidadosa) hipótesis interesantes acerca de cómo se replica el coronavirus y de qué fármacos podrían impedirlo. Mi mayor duda es cómo haríamos en caso de que alguna de estas hipótesis de lugar a un tratamiento contra este virus. La ciencia argentina habría contribuido significativamente, pero dada la estructura actual de la ciencia y la industria farmacéutica en el mundo, eso no garantizaría que el tratamiento (o el rédito económico asociado) llegue a los argentinos. Como decía antes, enfrentarse a la COVID-19 va mucho más allá de un trabajo científico.